Brazilian Journal of Pain
https://brjp.org.br/article/doi/10.5935/2595-0118.20230058-en
Brazilian Journal of Pain
Editorial

Cannabis and cannabinoids: new hope versus the level of scientific evidence

Cannabis e canabinoides: nova esperança versus nível de evidências científicas

Josimari Melo DeSantana

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Yes! It is definitely noticeable that cannabis and cannabinoids have been conceived by many categories of health professionals and by the very section of society that suffers from health disorders as a new hope or potential alternative for the management of various pathological and dysfunctional conditions, especially those that have been refractory to the pharmacological and non-pharmacological treatments available on the market and in services.
A growing number of countries have legalized the use of certain components of Cannabis sativa for the treatment of various clinical conditions. However, although the clinical use of these substances has expanded exponentially in recent years, the scientific evidence from randomized controlled clinical trials remains insufficient and has not grown in methodological quality to the same extent, which really limits decision-making by health professionals, both in terms of therapeutic effect and patient safety. For the scientific community, limitations in the planning and conduct of clinical studies, as well as in the analysis and interpretation of data, have been understood as a barrier to understanding and recommending treatments based on medicinal cannabis.
The first publications on the topic of cannabis and cannabinoids date back to the 1940s, and it is clear that there has been a vertiginous growth in the publication of scientific articles in this area in the last five years, notably represented by the more than 200 systematic reviews, which cover topics ranging from brain molecular changes to effectiveness in conditions such as cancer pain, chronic pain, cognitive disorders, autism, bariatric surgery, sleep disorders, emesis, movement disorders, neurological diseases, substance abuse, eating disorders in different age groups (adolescents, adults and the elderly) and different ethnicities.
The cost-benefit ratio is not only restricted to the financial aspects of the treatment, but also to the balance between proven therapeutic effect and safety for patients, considering problems such as solubility in body fat, toxicity, dose matching between humans and animals, liver microsomes, hypothermia, behavioral effects, psychopathological phenomena, predisposition factors to continued and increasing use and, last but not least, the effects of long-term use, which are still not very well known.
But what is the current problem with scientific evidence on the therapeutic effects and adverse effects of cannabis and cannabinoids for clinical proposals? Certainly, and considering the level of evidence and degree of recommendation of systematic reviews on the subject in different contexts, it is urgent that scientists follow minimum parameters of methodological rigor to reduce biases that compromise support for the indication of clinical use based on moderate or strong evidence for the intended outcomes.
Thus, three minimum measures are suggested to be adopted and faithfully followed from the planning phase of controlled clinical trials: 1. registration of the clinical trial; 2. use of the Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT), a checklist designed to help researchers report their clinical trial properly, so that the report does not prejudice the interpretation of the research results; 3. use of the Template for Intervention Description and Replication (TIDieR) checklist, a tool designed to improve the description of interventions in randomized clinical trials.
Thus, methodologically, clinical trials should: 1. mention that it is a randomized clinical trial in the title; 2. follow the CONSORT-Abstract rules in the structured abstract; 3. provide a precise description of the type of study, including the allocation rate; 4. provide clear and well-founded eligibility criteria so as not to cause confounding factors; 5. provide the place and setting of data collection; 6. provide details of the interventions in each group (a valid control group is essential); 7. report primary and secondary outcome measures clearly specified in the clinical trial registry and information on any changes after starting data collection; 8. present in detail how the sample size was determined, with reference and precise data for the calculation; 9. describe the method used to generate the randomized allocation sequence, as well as the type of randomization; 10. describe the allocation and secrecy/hiding mechanism promoted by the researchers; 11. describe the masking process; 12. describe in detail the statistical analysis for comparing primary and secondary outcomes.
According to TiDier, clear and detailed information should indicate WHAT (describe materials and procedures), WHO (report the experience/qualification/training of those who offered the treatment and measured it), HOW (describe how the intervention was delivered), WHERE (describe where the intervention took place), WHEN (describe the number of times the intervention was offered, the number of sessions, the duration of the intervention) and HOW MUCH (describe the intensity and dose of the intervention). In addition, it is necessary to describe changes made to the procedures if the intervention was altered and it is recommended to measure adherence to the intervention by the participants and describe how this was conducted.
It is clear that the cannabis market still faces barriers and challenges that prevent it from advancing in various regions of the world, including Brazil, which are widely and thoroughly discussed in the supplement. Much progress has been made so far, including in the most recent scientific evidence. So, here we leave our positive reinforcement for future clinical trials testing the therapeutic efficacy of cannabinoids to become increasingly robust and well-founded in reports, in order to strengthen and consolidate the body of scientific evidence, influence the formulation and approval of public policies, expand the sources of funding for scientific research, to finally facilitate decision-making by professionals and enable the treatment of diseases, generating a better quality of life.

Resumo

Sim! Definitivamente, é perceptível que cannabis e canabinoides têm sido concebidos por muitas categorias de profissionais de saúde e pela própria camada da sociedade que sofre com distúrbios de saúde como uma nova esperança ou potencial alternativa para o manejo de diversas condições patológicas e disfuncionais, especialmente aquelas que têm sido refratárias aos tratamentos farmacológicos e não farmacológicos disponíveis no mercado e nos serviços.
Existe um número crescente de países que têm legalizado o uso de alguns componentes da Cannabis sativa para o tratamento de distintas condições clínicas. Entretanto, embora o uso clínico destas substâncias venha se ampliando exponencialmente nos últimos anos, a evidência científica proveniente de ensaios clínicos controlados e randomizados permanece insuficiente e não tem crescido em qualidade metodológica na mesma proporção, o que, deveras, limita a tomada de decisão por profissionais de saúde, tanto no que se refere ao efeito terapêutico como à segurança dos pacientes. Para a comunidade científica, a limitação no planejamento e na condução dos estudos clínicos, assim como na análise e interpretação dos dados, tem sido compreendida como uma barreira para a compreensão e a recomendação de tratamentos com base em cannabis medicinal.
As primeiras publicações sobre o tópico cannabis e canabinoides datam da década de 1940, e percebe-se nitidamente que houve um crescimento vertiginoso das publicações de artigos científicos nessa área nos últimos cinco anos, notadamente representados pelas mais de 200 revisões sistemáticas, que abordam temas que se estendem das mudanças moleculares cerebrais até a efetividade em condições como dor oncológica, dor crônica, distúrbios cognitivos, autismo, cirurgia bariátrica, distúrbio do sono, êmese, desordens do movimento, doenças neurológicas, abuso de substâncias, distúrbios alimentares em diferentes faixas etárias (adolescentes, adultos e idosos) e diferentes etnias.
A relação custo-benefício não se restringe apenas às questões financeiras do tratamento, mas também ao equilíbrio entre efeito terapêutico comprovado e segurança para os pacientes, considerando problemas como solubilidade na gordura corporal, toxicidade, correspondência de doses entre humanos e animais, microssomas hepáticos, hipotermia, efeitos comportamentais, fenômenos psicopatológicos, fatores de predisposição ao uso continuado e crescente e, por fim, mas não menos importante, os efeitos do uso a longo prazo, que ainda não são muito bem conhecidos.
Mas, qual o problema atual no que tange às evidências científicas sobre efeitos terapêuticos e efeitos adversos de cannabis e canabinoides para propostas clínicas? Por certo, e considerando o nível de evidência e grau de recomendação das revisões sistemáticas sobre o assunto em distintos contextos, é urgente que cientistas sigam parâmetros mínimos de rigor metodológico para a redução dos vieses que comprometem o suporte para indicação de uso clínico baseado em evidências moderadas ou fortes para os desfechos pretendidos.
Dessa forma, três providências mínimas são sugeridas para serem adotadas e fielmente seguidas desde a fase de planejamento de ensaios clínicos controlados: 1. Registro do ensaio clínico; 2. uso do Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT), checklist elaborado para auxiliar pesquisadores a relatarem seu ensaio clínico de modo adequado, para que o relato não prejudique a interpretação dos resultados da pesquisa; 3. uso do checklist Template for Intervention Description and Replication (TIDieR), ferramenta idealizada para melhorar a descrição de intervenções em ensaios clínicos randomizados.
Dessa forma, destaca-se, metodologicamente, que os ensaios clínicos devem: 1. mencionar se tratar de um ensaio clínico randomizado no título; 2. seguir as regras do CONSORT-Abstract no resumo estruturado; 3. Elaborar uma descrição precisa do tipo de estudo, incluindo taxa de alocação; 4. Informar critérios de elegibilidade claros e fundamentados de forma que não provoquem fatores de confusão; 5. informar o local e o cenário de coleta de dados; 6. Detalhar as intervenções em cada grupo (um grupo controle válido é indispensável); 7. informar medidas de desfechos primários e secundários claramente especificadas no registro do ensaio clínico e informações de quaisquer alterações depois de iniciar a coleta de dados; 8. apresentar detalhadamente como foi determinado o tamanho amostral, com referência e dados precisos para o cálculo; 9. descrever o método utilizado para a geração da sequência randomizada de alocação, bem como o tipo de randomização; 10. descrever o mecanismo de alocação e sigilo/ocultação promovido pelos investigadores; 11. descrever o processo de mascaramento; 12. descrever detalhadamente a análise estatística para comparação de desfechos primários e secundários.
De acordo com o TiDier, informações claras e detalhadas devem indicar O QUE (descrever materiais e procedimentos), QUEM (informar experiência/capacitação/treinamento de quem ofertou o tratamento e fez a mensuração), COMO (descrever modo de entrega da intervenção), ONDE (descrever locais onde ocorreu a intervenção), QUANDO (descrever número de vezes em que a intervenção foi oferecida, número de sessões, duração da intervenção) e QUANTO (descrever intensidade e dose da intervenção). Ademais, se faz necessário descrever mudanças realizadas nos procedimentos se a intervenção tiver sido alterada e é recomendado medir a adesão à intervenção pelos participantes e descrever como isso foi conduzido.
É evidente que o mercado de cannabis ainda enfrenta barreiras e desafios que impedem seu avanço em diversas regiões do mundo, inclusive no Brasil, as quais são vasta e detalhadamente discutidas no suplemento. Muito já se avançou até o presente momento, inclusive nas evidências científicas mais recentes. Então, aqui deixamos o nosso reforço positivo para que futuros ensaios clínicos testando a eficácia terapêutica de canabinoides se tornem cada vez mais robustos e bem fundamentados em relatos, no intuito de fortalecer e consolidar o corpo de evidências científicas, influenciar na formulação e aprovação de políticas públicas, ampliar as fontes de financiamento de pesquisas científicas, para, enfim, facilitar a tomada de decisão por parte dos profissionais e viabilizar o tratamento de doenças, gerando uma melhor qualidade de vida.

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